Entretien avec le Pr Lenoir, chef du Service de Pédiatrie Générale de l’hôpital Necker-Enfants malades et Président de l’Association ABCF Protéines.

Rencontre à Necker le 1er février 2007.

“Il faut ouvrir trois grands chapitres sur ce qui se fait, ce qui se fera et ce qui se fera dans un futur proche : un sur la greffe pulmonaire, un sur la thérapie génique et un sur la thérapie pharmacologique du CFTR.

Commençons par la greffe pulmonaire :

En France, la première greffe cardio-pulmonaire sur un enfant atteint de mucoviscidose a eu lieu en 1988. Jusqu’en 1995, on greffait le bloc cœur-poumons. A partir de 1995, on passe à une greffe pulmonaire, avec la technique bi-pulmonaire séquentielle. Chez l’enfant, cela permet de greffer des segments de poumon et non plus des lobes. On s’adapte ainsi à la taille du sujet à greffer. Plus de 400 greffes ont été effectuées, dont 80 à Necker. Il y a une amélioration très franche des résultats maintenant. Le changement le plus important est celui de l’âge moyen de la transplantation qui passe de 15,6 à 21,7 ans.
La préparation à la greffe est fondamentale. La discussion sur la nécessité éventuelle d’une greffe pulmonaire doit être amorcée suffisamment précocément chez un patient dont l’état respiratoire s’aggrave de façon à permettre la réalisation des examens nécessaires à évaluer les possibilités techniques de greffe et l’acceptation psychologique de la greffe par le patient.
A Necker, les patients sont accompagnés jusqu’à la greffe, vus très régulièrement et soutenus. La préparation est tout autant psychologique que médicale. Nous avons de bons résultats ainsi. Les résultats à long terme sont très intéressants ; on a des reculs de 17-18 ans, certes pas très fréquents.

On se bat mieux contre les complications ; la bronchiolite oblitérante est la plus fréquente, dans 50% des cas. Cette maladie multi-factorielle équivaut à un rejet chronique du greffon. On arrive à juguler cette bronchiolite oblitérante si on agit sur divers facteurs : facteurs inflammatoires, facteurs infectieux…On arrive à présent à maîtriser assez bien cette complication. Après la greffe, le suivi est très important. Avec un suivi parfait, on stabilise mieux les lésions. Dès qu’une baisse de 5% du VEMS est constaté, il faut appeler le centre. Une biopsie des bronches sera effectuée. Un traitement anti-rejet et/ou anti-infectieux sera entrepris.

La thérapie génique (qui consiste à remplacer le gène déficient) :

La découverte du gène responsable de la mucoviscidose en 1989, le gène CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) a fait naitre des espoirs de thérapie génique. Précisons que la thérapie génique pour la mucoviscidose n’est pas encore au point et qu’il est peu probable qu’elle soit opérationnelle dans un avenir proche.

Le principe de la thérapie génique consiste à remplacer le gène déficient dans les cellules malades par un gène fonctionnant correctement. Des recherches sont en cours pour trouver le bon vecteur pour véhiculer ce « gène- médicament » jusqu’aux cellules malades : vecteur d’origine virale, ou vecteur lipidique. On essaie d’introduire ce vecteur par aérosol. On s’oriente vers des fragments d’ADN directs. A l’heure actuel, seul un consortium de médecins anglais travaille activement à la réalisation d’essais cliniques de thérapie génique de la mucoviscidose chez l’homme.

Thérapie pharmacologique du CFTR :

Cette thérapie est très intéressante mais elle dépend des mutations (plus de 1500 connues). Nous arrivons à un traitement à la carte de la mucoviscidose. Le premier exemple à prendre est celui des mutations-stop. Quand on lit le code génétique, il y a des mutations qui interrompent la lecture. On a découvert que certains médicaments, les aminosides, sont capables de supprimer les mutations-stop prématurées sur le gène CFTR ; ceci permet alors une transcription normale.
3 à 5% des enfants qui sont atteints de mucoviscidose ont mutations-stop : certains réagissent bien, d’autres non. Ces médicaments sont essayés pour certaines myopathies également. Ainsi, on peut corriger les conséquences de la mutation des gènes par un médicament. Le gène reste défaillant mais les conséquences de la défaillance sont supprimées au niveau de la protéine.

Les médicaments utilisés sont la gentamycine qui a le désavantage de ne pas pouvoir être administrée par la bouche, et surtout le PTC 124 qui, lui, peut être administré oralement.

Les premiers résultats montrent que le PTC 124 est relativement bien toléré apparemment. On en est à la phase 2b (test sur un nombre suffisant de malades) qui se situe avant la phase 3, phase de pré-commercialisation aux USA et en Europe. A quoi juge t-on l’efficacité ? Isabelle Sermet, à Necker, a mis au point un test d’électrophysiologie de la muqueuse respiratoire, qui permet de suivre l’effet du médicament. On peut regarder le différentiel du potentiel nasal, vidéo-imagerie sur cellules nasales. C’est un médicament qui nous donne beaucoup d’espoir : il restaure la protéine normale. On a peut-être des chances de guérison.

50% des malades atteints de mucoviscidose « classique » ont une anomalie delta F508 : la molécule fait 1479 acides aminés, il en manque un au tiers de la molécule. En France, 75 % des patients ont une anomalie Delta F508. C’est une mutation qui fait sortir du noyau une protéine mal faite, qui est reconnue comme anormale. On a donc deux troubles : une protéine mal faite qui fonctionne un petit peu et pas placée là où il faut. On a à l’essai des médicaments qui doivent empêcher le système de sécurité de la cellule de fonctionner. Une dizaine de médicaments sont testés actuellement.

On s’achemine vers un traitement à la carte de la mucoviscidose, en fonction des mutations.

Il y a encore beaucoup de travail.”

Mis à jour le 24 Septembre 2014